Plataforma de Inflamación y Ferroptosis
PTC ha sido pionera en el desarrollo de fármacos que actúan directamente sobre la ferroptosis, un tipo de muerte celular programada causada por la oxidación de los lípidos de la membrana celular dependiente del hierro y la activación de vías inflamatorias perjudiciales.
La plataforma de Inflamación y Ferroptosisincluye programas en diversas etapas de desarrollo preclínico y clínico, enfocados en traducir esta experiencia en terapias potencialmente transformadoras para pacientes con enfermedades neurológicas y otras enfermedades con grandes necesidades no cubiertas.
Ferroptosis: muerte celular programada que tiene un rol importante en múltiples enfermedades
En la ferroptosis, identificada por primera vez en 2012, los iones de hierro desencadenan la formación de especies reactivas de oxígeno (ERO), compuestos de oxígeno que contienen electrones desapareados que los hacen altamente inestables y reactivos.
Normalmente, los niveles de ERO dentro de la célula se mantienen en equilibrio gracias a los antioxidantes intracelulares. Sin embargo, cuando los niveles de hierro son altos, la producción de ERO puede superar la capacidad del sistema antioxidante para neutralizarlos. Este desequilibrio, denominado estrés oxidativo, daña la membrana lipídica que proporciona integridad estructural a la célula, provocando inflamación celular, lesiones y, finalmente, la muerte. La ferroptosis se ha relacionado con la patología de múltiples enfermedades, incluyendo trastornos neurodegenerativos.
Ferroptosis e inflamación: factores que se retroalimentan de la enfermedad
La ferroptosis y la inflamación tienen una relación compleja y bidireccional: por un lado, la ferroptosis puede estimular la respuesta inmunitaria innata y amplificar la inflamación, mientras que, por otro lado, la inflamación también puede activar las vías de señalización que conducen a la ferroptosis. Esto crea un feedforward loop (ciclo de retroalimentación) patogénica que se retroalimenta, en el que la desregulación conduce a una mayor desregulación, lo que impulsa la enfermedad.
Nuestra innovadora plataforma se enfoca en el ciclo ferroptosis-inflamatorio
La Plataforma de Inflamación y Ferroptosis de PTC aprovecha este conocimiento con compuestos que actúan sobre una familia de enzimas que regulan la ferroptosis, conocidas como oxidorreductasas. Las oxidorreductasas facilitan la transferencia de electrones entre moléculas durante las reacciones de oxidación y, por lo tanto, desempeñan un papel clave en la peroxidación de lípidos en la membrana celular y la activación de otras vías proinflamatorias perjudiciales. Actuar sobre las oxidorreductasas suprime la peroxidación de los lípidos de la membrana celular que causa la ferroptosis y disminuye la inflamación celular, lo que favorece la supervivencia celular y potencialmente ralentiza la progresión de la enfermedad.
Vatiquinona para el tratamiento de la ataxia de Friedreich
La vatiquinona se está desarrollando para el tratamiento de la ataxia de Friedreich (AF), un trastorno neurodegenerativo poco común, hereditario, grave y que acorta la vida, con un alto nivel de necesidades médicas no satisfechas.
En la AF, una mutación en el gen de la frataxina (FXN) reduce la producción de frataxina, una proteína que ayuda a regular el metabolismo celular del hierro. La falta de frataxina provoca una acumulación de hierro, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo y ferroptosis. Esto provoca daño al tejido nervioso y muscular, y, por consiguiente, debilidad muscular progresiva, así como pérdida del equilibrio y la coordinación.
La vatiquinona inhibe la oxidorreductasa 15-lipoxigenasa (15-LO), lo que previene la peroxidación lipídica de la membrana celular y, por lo tanto, suprime el feedforward loop (ciclo de retroalimentación) de la inflamación celular y la ferroptosis. Al promover la supervivencia de las células nerviosas y musculares, la vatiquinona tiene el potencial de ralentizar la progresión de la AF.
La línea de programas de la Plataforma de Inflamación y Ferroptosis: La línea de programas de la Plataforma de Inflamación y Ferroptosis de PTC dirigidos a enzimas que regulan las vías de inflamación y ferroptosis abarca todo el espectro del desarrollo. Entre los programas en fase preclínica se incluyen nuestro programa de alfa-sinucleína, dirigido a un aspecto clave de la patología de la enfermedad de Parkinson, y nuestros programas de activación de NRF-2, dirigidos a trastornos del SNC y periféricos relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo.
El programa PTC844, dirigido a la oxidorreductasa DHODH para el tratamiento de trastornos neuroinflamatorios, se encuentra en fase clínica inicial, y un programa dirigido a NLRP3, un potente regulador de la inflamación, se encuentra en fase preclínica avanzada, dirigido a trastornos pulmonares y de otros sistemas orgánicos en los que el inflamasoma NLRP3 desempeña un papel importante.